Современная стратегия поиска лекарственных средств: поиск или конструирование соединения-лидера; оптимизация соединения лидера; разработка лекарственных средств

		Химия
		Решение задачи
		18 февраля 2021
		Выполнен, номер заказа №16852
		Прошла проверку преподавателем МГУ
		245 руб.

Современная стратегия поиска лекарственных средств: поиск или конструирование соединения-лидера; оптимизация соединения лидера; разработка лекарственных средств

Вопросами конструирования лекарственных веществ занимается медицинская химия. Традиционно в доклинической фазе создания лекарственных веществ выделяют следующие ключевые этапы: идентификацию и валидацию мишени, поиск соединения-лидера, оптимизацию соединения лидера и разработку лекарственных средств. Каждая из этих стадий в последнее время существенно обогатилась как некоторыми экспериментальными процедурами, так и методами компьютерного моделирования (рис. 1). Рис. 1. Дополнение различных этапов доклинической фазы разработки лекарственных средств методами компьютерного моделирования Процесс поиска и конструирования лекарственных препаратов состоит из трех стадий: поиск и конструирование соединений-лидеров; оптимизация соединения-лидера; разработка лекарственного препарата. 1) Поиск и конструирование соединений-лидеров. Соединение-лидер – это структурный прототип будущего лекарства, т.е. соединение, обладающее определенной физиологической активностью, на базе которого будет создаваться лекарственный препарат. В современной медицинской химии существует несколько направлений поиска соединения-лидера: тотальный скрининг, использование уже известного соединения-лидера; рациональное конструирование соединениялидера. С развитием компьютерный технологий был разработан тотальный или сплошной скрининг. При этом производится автоматизированный одновременный анализ нескольких сотен и даже тысяч соединений в нескольких десятках биологических тестах. Метод сплошного скрининга обычно используется для тестов с замещением меченных радиоактивными атомами лигандов и ингибированием ферментов. Развитие методов сплошного скрининга основало новое направление в органическом синтезе – синтез «комбинаторных библиотек», которые представляют собой смесь большого числа соединений, имеющих регулируемый состав и которые получены однотипным методом с использованием серий аналогичных реагентов. Такая смесь подвергается тотальному скринингу, с теми структурами смеси, которые проявляют биологическую активность, затем проводится идентификация. Аналогичные коллекции интенсивно создаются практически каждой фармацевтической компанией, и многие из них коммерчески доступны. Эффективность поиска соединения-лидера определяется композицией библиотеки, наличием информации о пространственном строении рецепторамишени и способом фиксации биологического отклика при скрининге. Показано, что библиотеки на основе de novo дизайна существенно эффективнее случайных коллекций. Достижения комбинаторной химии позволяют целенаправленно создавать небольшие коллекции (focused), сочетающие «лекарственное подобие» со структурным разнообразием. При этом проблема виртуальных библиотек, являющихся источником соединений с желаемыми фармакологическими характеристиками, тесно связана с проблемой молекулярного подобия и структурного разнообразия. Естественно, что каждое базовое соединение должно пройти ряд биологических испытаний на определенный тип активности. Эта стадия может занимать от нескольких часов до многих месяцев. Хотя тотальный скрининг позволяет тестировать порядка 106 соединений с существенно возросшей надежностью, его эффективность редко превышает 0,1 %. Поэтому на данном этапе возможно существенное совершенствование этого метода в первую очередь за счет технологий оценки «лекарственного подобия» и отсева «безнадежных» структур. Среди основных новаций здесь выделяются: скрининг на основе ЯМР, фармакофорный анализ, виртуальный скрининг, тотальный докинг, методы хемо- и биоинформатики. Наряду с рентгеноструктурным анализом ЯМР широко используется для определения трехмерной структуры объектов, в том числе и биомакромолекул. Магниторезонансные методики позволяют исследовать связывание биолигандов с белками-рецепторами, в том числе на уровне слабых взаимодействий (за счет большого различия в релаксационных характеристиках) и при отсутствии начальной информации. Автоматизация и повышение чувствительности процесса дают возможность анализировать сложные смеси и получать структурные данные. Разработан ряд методик приложения ЯМР к скринингу ЛВ. Другим подходом к поиску соединений-лидеров является фармакофорный анализ. Под фармакофором понимается особое расположение функциональных групп в трехмерной структуре молекулы, необходимое для ее взаимодействия с мишенью. Отображение фармакофора позволяет сформулировать критерии, которым должны отвечать соединениялидеры, и является основой для виртуального скрининга. Совершенствование компьютерных технологий дает возможность более эффективно вести поиск удачных соединений в обширных базах данных. Не в последнюю очередь это связано с совмещением фармакофорного анализа и методов , развитием многоточечной системы «отпечатков пальцев», нахождением молекулярного подобия, применением эволюционной методологии. Последние достижения в поиске соединений-лидеров связаны с виртуальным скринингом. Под этим понятием часто объединяют различные компьютерные технологии – от моделирования на основании гомологии до тотального докинга и фармакофорного анализа. Развитие вычислительной техники и информационных баз данных делает этот процесс одним из самых дешевых способов поиска соединений-лидеров. Системы виртуального скрининга особенно эффективны в тех случаях, когда, помимо сведений о структуре лигандов и рецепторов и знания общих закономерностей действия ЛС, имеется доступ к обширной базе данных соединений, характеризующейся должным химическим разнообразием. В этой связи одной из наиболее острых проблем, стоящих перед разработчиками платформ виртуального скрининга, является проблема лекарственного подобия, тесно связанная с ограниченностью числа соединений, которые по тем или иным характеристикам могут проявлять соответствующую биологическую активность. Совершенствование алгоритмов реализации процедуры причаливания (докинга) привело к развитию тотального варианта этой методики поиска базовых соединений. Для поиска удобно использовать имеющиеся обширные базы данных для уже синтезированных соединений. Если структура рецептора считается жестко фиксированной, то существующие алгоритмы позволяют проводить поиск с высокой скоростью и весьма эффективно, что, однако, неприменимо к гибким структурам. Данный подход активно развивается в связи с увеличением числа доступных через Интернет удаленных баз данных и существенным расширением банка белков (Protein Data Bank). В случае отсутствия трехмерной структуры белка широко применяется моделирование на основании гомологии. Уже существует направление, связанное с тотальным докингом множества комбинаторных библиотек в отношении ряда рецепторов на основе алгоритмов «разделяй и властвуй», позволяющих эффективно проводить анализ как биологически активных конформаций, так и оптимальных заместителей в данном ряду. 2) Оптимизация соединения-лидера. Вторая стадия оптимизации заключается в трансформации синтетической модификации структуры соединения-лидера для повышения активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия препарата. На этой стадии проводят изменения структуры молекулы, которые приводят к наибольшему соответствию между молекулой и ее мишенью в организме. Также возможно проведение синтеза структурных аналогов соединения-лидера. Рациональное использование компьютерного моделирования позволяет уйти от построения эмпирических зависимостей и направленно создавать коллекции новых соединений. Наличие информации о трехмерной структуре рецептора или лигандрецепторного комплекса дает возможность проводить прямое моделирование (structure-based design), в частности de novo дизайн. Знание структуры мишени ускоряет оптимизацию за счет установления биологически активной конформации ЛВ и его пространственной ориентации при взаимодействии. Далее, как правило, повторяются итерационные циклы, включающие компьютерный анализ, дизайн лигандов, их синтез, биологические тесты (с возможной корректировкой структуры лигандрецепторного комплекса), приводящие к новым соединениям-лидерам с удовлетворительными свойствами. Такие методики широко используются для создания различных ЛС – от противодиабетических препаратов до средств терапии ВИЧ. Методологической основой рациональной оптимизации базовых соединений при отсутствии данных о структуре рецептора выступает , в рамках которого выявляются корреляции между биологической активностью и структурными молекулярными свойствами (дескрипторами) для ряда сходных соединений с помощью статистических методов. Целями моделирования зависимости «структура – активность» являются идентификация и анализ факторов, определяющих данный биологический отклик, для лучшего понимания изучаемой системы и предсказания свойств новых соединений. Существенными моментами здесь выступает допущение возможности численного описания структуры дескрипторами и одинаковый механизм действия веществ. В настоящее время наблюдается переход от традиционной экстратермодинамической методологии к трехмерному описанию структур, что особенно актуально при существовании различий в структуре неизменной части молекул. Несмотря на то, что подходы 3D QSAR вошли в исследовательскую практику только в начале 1990-х гг., их используют весьма широко. В дополнение к традиционному  разработаны методы, не зависящие от суперпозиции структур, такие как  (Comparative Molecular Moment Analysis),  (EigenVAlues vector descriptors),  (Weighted Holistic Invariant Molecular descriptors). Важными моментами являются статистическая оценка и содержательная интерпретация моделей  (перевод результатов расчетов в структурные формулы соединений для синтеза). Обычно ищут баланс между предсказательной способностью, возможностью интерпретации и компьютерной эффективностью. C помощью  разрабатываются различные препараты – от ингибиторов циклооксигеназы до аминогликозидных антибиотиков и противопротозойных веществ. 3) Разработка лекарственного препарата. Третья стадия разработки лекарственного препарата представляет собой улучшение его фармацевтических и фармакокинетических свойств с целью создания удобства для клинического применения. При этом иногда используют структурную модификацию и специальный синтез новых структур. В этом случае возможны следующие методики: - создание биоизостерических соединений, которые представляют собой химическую группу, которая способна заменить другую химическую группу, при этом незначительно изменив трехмерную молекулярную структуру и соответственно фармакологическую активность; - создание пролекарств – соединений, которые не обладают выраженной физиологической активностью, но способные превращаться в активные соединения путем ферментативной реакции или химическим путем (без участия белкового катализатора); - создание «мягких лекарств» – соединений, фармакологический эффект которых локализован в определенном необходимом месте, чтобы избежать быстрой деструкции или инактивации препарата; - создание «двойных лекарств» – физиологически активных соединений, содержащих две фармакофорные группы, объединенные ковалентно в одну молекулу (с целью исключения комбинации двух лекарств в одну молекулу соли).